La primera novela donde aparece el detective más famoso del mundo, Sherlock Holmes. con la inestimable ayuda del doctor Watson, a su primer caso. En una explosiva mezcla de crimen, suspense, pistas falsas y venganza, nuestros héroes deberán seguir el rastro de un misterioso asesino en las calles de Londres.

La novela, en dos partes, comienza con la declaración de que se trata de una «Reimpresión de las memorias del doctor John H. Watson, antiguo miembro del cuerpo médico del ejército».

La historia comienza en 1878, cuando el Dr. John Watson se encuentra con un viejo amigo, Stamford. Watson se vio obligado a retirarse por una herida de guerra y, al recuperarse, fue víctima del tifus. Ahora está buscando un lugar para vivir. Stamford revela que un conocido suyo, Sherlock Holmes, está buscando a alguien para compartir el alquiler en un piso en la calle Baker, en el 221 B. Un día les llega un mensaje de Scotland Yard sobre un reciente asesinato. Holmes y Watson se proponen investigarlo. Hay sangre en la habitación, pero no hay heridas en el cuerpo.

También ven de los documentos que se encuentran con la persona, que se encontraba en Londres con un amigo, Joseph Stangerson. En la pared, escrito con sangre, está la palabra «Rache» que, afirma Holmes, significa ‘venganza’ en alemán. Deduce que la víctima murió envenenada, y describe cómo cree que era el asesino: de metro ochenta de altura, con los pies pequeños para su estatura, de tez rubicunda, con botas de punta cuadrada.

La segunda parte de la novela tiene como trasfondo la historia de los orígenes de la Iglesia mormona que se enlazan con una historia de amor. Tras una serie de marchas y contramarchas, Holmes logra dar con el asesino y resolver el crimen.

La comunidad mormona criticó la imagen que la novela daba de ellos. Doyle se disculpó.

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La primera parte acaba con Jefferson Hope detenido como el asesino de Drebber y Stangerson. Ha caído en la trampa de Holmes, el reclamo del anillo que había perdido el asesino en la escena del crimen.

En la segunda parte conocemos que el tal Hope estuvo enamorada de Lucy que vivía con su padre en una comunidad mormona que la obligó a casarse a la fuerza con Drebber.

Lucy muere al mes con el corazón roto. Hope la noche antes del funeral besa el cuerpo inerte de Lucy y le quita el anillo de bodas jurando venganza.

Hope los persiguió por todo el mundo hasta dar con ellos en Londres, en vez de matar a Drebber le dio a elegir entre dos píldoras, una era inofensiva y la otra veneno. Drebber eligió la mortal, Hope le enseñó el anillo de bodas antes de morir para que supiera quién le había matado. Con la sangre de su nariz escribió RACHE en la pared para confundir a la policía.

Stangerson, al enterarse del asesinato de Drebber, se negó a salir de su habitación pero Hope entró por la ventana. Le dio a elegir también entre las dos píldoras pero acabaron peleando y Hope le apuñaló.

Tras 20 años de buscar venganza ya siente que no tiene nada por lo que vivir. Muere sonriente la noche antes de comparecer ante el tribunal.

Holmes revela a Watson cómo había deducido la identidad del asesino utilizando el anillo con la ayuda de su grupo de vagabundos para encontrar al taxista. Luego le muestra a Watson el periódico, Lestrade y Gregson reciben crédito completo. Indignado, Watson afirma que Holmes debería escribir toda la historia y publicarla. Ante la negativa de Holmes, Watson decide hacerlo él mismo.