Año 2012. Robert Neville (Will Smith) es el último hombre vivo que hay sobre la Tierra, pero no está solo. Los demás seres humanos se han convertido en vampiros y todos ansían beber su sangre. Durante el día vive en estado de alerta, como un cazador, y busca a los muertos vivientes mientras duermen; pero durante la noche debe esconderse de ellos y esperar el amanecer. Esta pesadilla empezó hace tres años: Neville era un brillante científico, pero no pudo impedir la expansión de un terrible virus creado por el hombre. Él ha sobrevivido porque es inmune al virus; todos los días envía mensajes por radio con la esperanza de que haya otros supervivientes, pero es inútil. Lo único que puede hacer es buscar una fórmula que le permita utilizar su sangre inmune para devolverles a los hombres su naturaleza. Pero está en inferioridad de condiciones y el tiempo se acaba.
Al final, por supuesto, encuentra la cura, pero se sacrifica para salvar a los 2 supervivientes que encuentra. Éstos, a su vez, encuentran a otros supervivientes, a los que llevan la cura.
Por supuesto, este final nada tiene que ver con el del libro, donde Neville descubre que en el nuevo orden mundial, los «vampiros» (menos bestiales que en la película) son los normales y él es el monstruo. Un monstruo que se suicida antes de que lo ejecuten por haber diezmado a los suyos.
Al final el mounstro aterrador es Will Smith, el acecha y captura a los muertos vivos/vampiros.
Los muertos vivos/vampiros solo quieren recuperar a la novia del líder de ellos que Will Smith capturo con fines de estudio para poder crear «la cura»