Siglo XVIII. Los grandes imperios colonialistas, España y Portugal, se disputan el dominio de Ámerica del Sur. El padre Gabriel (Jeremy Irons) dirige una misión en lo alto de las montañas de Brasil, donde los nativos son evangelizados y llevan una vida pacífica. Hasta allí llega Mendoza (Robert De Niro), un mercader arrepentido, en busca de redención que, fascinado por la labor del padre Gabriel, se ordena sacerdote. La presión llevada a cabo por Portugal obliga a la Iglesia a ceder las tierras en las que se haya la misión. El padre Gabriel y Mendoza, aunque por caminos muy diferentes, harán lo imposible por defender la obra y evitar que los nativos sean esclavizados.
Las tropas portuguesas atacan la misión de los jesuitas para esclavizar a los indios. Los sacerdotes deciden tomar las armas para defender este pequeño paraíso, todos salvo Jeremy Irons que se mantiene fiel a sus creencias.