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Ya hace 6 años que Carmen y Juni Cortez se separaron y Carmen se retiro finalmente luego de los eventos de Spy Kids 3D: Game over Un maníaco conocido como El Relojero, amenaza con apoderarse del planeta y la agente retirada Marissa Cortez Wilson es llamada nuevamente por el jefe de la OSS, el hogar donde fue criada como una espía cuando era niña. Con el armageddon acercándose rápidamente, Rebecca y Cecil, sus dos hijastros, se ven empujados a la acción cuando se enteran que su aburrida madrastra fue una vez una superespía, y tendrán que dejar a un lado sus diferencias para combatir el mal. Ellos recibirán una pequeña ayuda de un par de ex mini espías, Carmen y Juni Cortez, los Mini espias originales. Sólo así podrán salvar al mundo, e incluso mantener la familia unida.
Alexa PenaVega como Carmen Cortez
Jessica Alba como Marissa Cortez Wilson
Daryl Sabara como Juni Cortez
Rowan Blanchard como Rebecca Wilson
Joel McHale como Wilber Wilson
Jeremy Piven como Timekeeper
Ricky Gervais como Argonaut
Frank Welker como Animals' vocal effects (voice)
Mason Cook como Cecil Wilson
Marci Madison como Agent Fine
Danny Trejo como Machete
